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一文详解|马军教授: 促血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)与ITP治
发布日期:2022-05-10 05:01   来源:未知   阅读:

  原标题:一文详解|马军教授: 促血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)与ITP治疗的“前世今生”

  原发免疫性血小板减少症(primaryimmunethrombocytopenia,ITP)是一种获得性自身免疫性出血性疾病,以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点。基于欧洲的三项大型回顾性研究和韩国的一项研究,成人ITP的年发病率为1~6/10万左右。60岁以上为发病高峰,育龄期女性略高于同年龄男性。在治疗方面,近年来涌现出的促血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)是一类新型的ITP治疗药物,在一定程度上丰富了ITP治疗的选择,开创了治疗新局面,为了更深入了解TPO-RA与ITP治疗的前世今生,《肿瘤瞭望》特邀请哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授,针对该话题进行了详细的解读。

  从原发性免疫性血小板减少症(ITP)最早于1735年被发现和认识以来,关于其治疗的探索脚步从未停歇,治疗选择也不断趋于丰富,例如糖皮质激素、人免疫球蛋白(IVIg)、重组人血小板生成素(rh-TPO)、利妥昔单抗及脾切除术等,在一定程度上获得了不俗的疗效进展。

  但在另一方面,ITP的治疗仍存在诸多的挑战和棘手问题,主要体现于以下方面:①糖皮质激素作为一线治疗手段,其长期疗效欠佳且可能导致颇多的治疗相关不良反应,例如激素相关的糖尿病、骨质疏松、股骨头坏死、感染及血栓等,这是不容忽视的问题。在加拿大的一项meta研究中,纳入了9项RCT研究的1138例ITP患者,结果显示,长期大剂量的地塞米松可导致一系列不良反应,主要有胃肠道事件(消化性溃疡等,6%)、高血糖(6%)、体重增加(5%)、高血压(3%)及库欣综合征(2%)等,详见下图1。

  ②ITP患者的复发问题目前仍然非常棘手,有研究显示,基于糖皮质激素、重组人血小板生成素(rh-TPO)等ITP的一二线治疗的前提下,停药后大部分患者复发,10年生存率仅15%,见下图2。

  ③重组人血小板生成素(rh-TPO)类药物需每天注射,而应答率偏低,无法长期应用。在中国开展的一项多中心RCT研究中,纳入140糖皮质激素治疗失败的ITP患者,结果表明证rhTPO的主要缓解率(MRR)、总体缓解率(TRR)分别仅38.4%和60.3%(见图3)。在另外一项临床研究中也显示,rh-TPO单一疗法无法长期维持疗效,停止rh-TPO治疗的1周内ITP患者的血小板计数降至基线:rh-TPO在ITP治疗中的缓解率及长期疗效不佳

  近年来,随着TPO-RA进入医保,给很多患者提供用药的可及性,ITP是需长期治疗的疾病,能有更多药物获批对ITP患者的治疗是好消息。因此,在既往治疗策略疗效未能满足患者需求的背景下,ITP的治疗仍亟待新型药物的出现,以期突破当前ITP治疗的瓶颈和进一步改善ITP治疗的疗效

  ITP治疗的目标是维持安全水平的血小板计数以防止发生有临床意义的出血,同时也是临床医生及患者的共同心愿。当一线治疗(如糖皮质激素)未使血小板计数升高至安全水平,或逐渐降低一线治疗剂量时血小板计数降低至安全水平以下,应使用二线治疗。

  根据国内外ITP指南或专家共识,二线治疗主要包括促血小板生成药物(rh-TPO及TPO-RA)、利妥昔单抗、脾切除术等,其中,促血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)成为ITP二线治疗的重要选择,主要包括小分子肽和非肽类物质。其作用机制为刺激骨髓中的巨核细胞生成,并最终通过结合并激活TPO受体刺激骨髓中的血小板生成。

  罗普司亭(romiplostim)是一种肽类TPO-RA,由2个经二硫键连接的人IgG1κ重链恒定区(Fc片段)构成,每个重链恒定区在第228位氨基酸残基处通过多聚甘氨酸与2条序列相同的肽共价结合。4个结合位点与天然TPO结合,它可快速安全地升高健康人、ITP患者和MDS患者的血小板计数,该药最早于2008年7月在澳大利亚上市,其后相继由FDA和EMA批准上市,用于免疫性血小板减少症的二线治疗。基于其良好的临床疗效,中国国家药监局(NMPA)官网于2022年1月11日公示,注射用罗普司亭(Romiplostim)在中国获批用于治疗免疫性血小板减少症(ITP),这将为糖皮质激素治疗不耐受或应答不佳的ITP患者提供了新选择。

  ②与同属推荐药物的rhTPO相比,TPO-RA不与内源性TPO竞争,不会诱导TPO抗体,可以实现稳定和可预测的血小板计数上升。

  在美国开展的一项研究中纳入了340例ITP患者,均应用罗普司亭治疗。结果显示,无论ITP患者的病程如何,在随访24周内,超过80%的ITP患者均在罗普司亭开始治疗后均快速升高血小板。

  在欧洲开展的一项前瞻性研究中,纳入356例接受罗普司亭治疗的ITP患者,基线 /L,但在罗普司亭治疗2周后,ITP患者的血小板快速显著上升,并且在此后的104周治疗期间中长期保持至50×10 9 /L以上。

  在一项为期6个月的前瞻性、多中心、随机双盲、安慰剂对照的III期临床+3年随访研究中,其结果显示,相较之于安慰剂而言,罗普司亭组ITP患者的2级以上出血事件的发生率显著降低,分别为15%(罗普司亭组)vs34%(安慰剂组)。

  另外,罗普司亭是一类长效的TPO-RA,应用方面便捷且疗效持久,仅需一周一次即可达到持久良好的疗效。安全性良好:研究表明罗普司亭不损害肝脏功能,不影响饮食时间,长期治疗的安全性良好。

  事实上,目前国内外指南对于TPO-RA的推荐地位日渐提升,在《成人原发免疫性血小板症-2018年版》中明确将罗普司亭为代表的TPO-RA推荐位ITP二线治疗的重要选择,另外需要指出的是,2019年ASH中关于ITP指南也明确提出,对于糖皮质激素治疗3个月以上无反应的成人ITP患者,ASH推荐TPO-RA,而非利妥昔单抗。再者,2019年ITP国际共识报告也明确推荐(Ib级,A类推荐)TPO-RA作为ITP二线治疗的关键药物。

  促血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)在ITP治疗中具有独特的作用机制,开创了ITP升血小板治疗的新时代,罗普司亭作为新一代的TPO-RA,由于其在临床研究中显示出的良好疗效及安全性,目前已经获批用于ITP的二线治疗,具有起效快、超高反应率、疗效持久/应用便捷、安全性良好的四大显著优势使得其成为ITP临床治疗的良好选择之一。

  马军 教授主任医师,教授,博士生导师哈尔滨血液病肿瘤研究所所长中国临床肿瘤学会(CSCO)监事会监事长

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